Ezetimibe(고지혈증 치료제)

식사를 통해 장으로 들어온 sterol(CS: 동물성 콜레스테롤, PS: 식물성스테롤)은 장 내에서 담즙에서 분비된 biliary sterol과 함께 micelle을 형성한다. 장관내피세포에는 NPC1L1라는 sterol을 수송하는 수용체가 있는데 동물성과 식물성을 가리지 않고 흡수한다. 식물성 스테롤은 인체에 치명적이므로 ABCG5/G8이라는 수용체를 통해 대부분 장관으로 재배설된다.

 

장관내피세포로 흡수된 콜레스테롤은 콜레스테롤 에스터로 전환되고 장관내피세포에서 합성 중인 지단백의 내부로 유입되어 chylomicron을 형성하게 된다. 이렇게 생성된 chylomicron은 임파선을 따라 간으로 향한다.

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소장의 스테롤 흡수

 

콜레스테롤을 수송하는 단백질인 NPC1L1은 장의 상피세포와 간세포에 존재한다. 간세포에 존재하는 NPC1L1은 bile canaliculus에 존재하는 free cholesterol (FC)를 간세포 내로 다시 끌어들여 담즙으로 배설되지 못하게 한다. 이 콜레스테롤은 ACAT 효소의 작용으로 cholesteryl ester (CE)로 전환된다. 이 콜레스테롤은 장차 VLDL에 융합되어 혈액 속으로 분비된다. 즉 혈중 콜레스테롤 농도를 높인다.

 

장의 상피세포에 존재하는 NPC1L1은 장에 존재하는 FC를 상피세포로 수송한다. 세포 내로 수송된 FC는 ACAT에 의해 CE가 되고 장에서 만드는 지단백질인 chylomicron에 융합된다. 이 chylomicron은 식후에 생성되며 임파선을 통해 간으로 전달된다.

 

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즉 NPC1L1은 간과 장의 상피세포에서 콜레스테롤 흡수를 증가시켜 혈중 콜레스테롤의 농도를 증가시키는 방향으로 작용한다. NPC1L1 차단제인 ezetimibe는 장 상피세포의 NPC1L1을 차단하여 콜레스테롤 흡수를 감소시킴으로써 혈중 콜레스테롤의 증가를 막는다. 만약 ezetimibe가 간의 NPC1L1의 기능마저 차단한다면 콜레스테롤의 담즙 배설을 촉진시킬 수 있다. 즉 흡수 차단이라는 기전과 더불어 배설 촉진이라는 기전으로 혈중 콜레스테롤의 농도를 낮출 수 있다. 하지만 아직 사람에서 ezetimibe가 간에서도 작용한다는 일관된 보고는 없다. 그러나 현재 이 부분에 대해서 연구가 많이 진행되고 있으므로 조만간 밝혀질 것으로 생각한다.

 

장에서 간으로의 지방 수송을 Exogenous pathway라고 한다.

지질 대사의 외인성 경로

 

이 과정은

1) chylomicron을 통한 지질의 간으로의 수송

2) chylomicron의 분해에 의한 말초 장기의 지방산 이용으로 대별할 수 있다.

 

 

임파선으로 나온 chylomicron은 간으로 향하는 도중에 근육 조직과 지방 조직을 지나게 된다. 근육 조직과 지방 조직은 지단백의 인지질과 중성지방을 가수분해할 수 있는 효소인 Lipoprotein Lipase(LPL)를 성하여 혈관으로 분비한다. Chylomicron의 apoC- Ⅱ 는 LPL을 활성화시켜 chylomicron의 중성지방과 인지질을 벗겨낸다. 그 결과 부피가 작아진 잔유지단백인 chylomicron remnant가 형성된다. Chylomicron remnant는 간의 remnant receptor를 통해 간으로 흡수된다.