콜레스테롤의 강하는 치료의 핵심이며 안전하다

여러 가지 지질강하제 중에 statin만큼 광범위하게 쓰이는 약제는 없다.

 

그러나 statin은 애초에 지질강하제로 개발된 약이 아니었다. Statin은 곰팡이가 생성하는 물질로 bacteriostatic effect가 있어 항생제의 후보 물질로 개발되었다.

 

Statin은 콜레스테롤의 전구물질인 mevalonate를 합성하는 rate-limiting enzyme인 HMG-CoA reductase inhibitor로 bacteriostatic effect의 발현은 bacteria의 세포막 재생에 필요한 sterol의 합성을 저해하기 때문이라고 생각되었다.

 

1974~1976년에 LDL 수용체가 Michael Brown과 Joseph Goldstein에 의해 발견되면서 지질치료제는 새로운 전기를 맞이하게 되었다. 한편 일본제약회사 Sankyo의 연구책임자였던 Akira Endo는 여러 후보 물질을 탐색하여 1973년에 마침내 Penicillium brevicompactum에서 분리한 Mevastatin (compactin)이라는 최초의 statin을 개발하였다. Mevastatin은 임상실험에서 매우 효과적이고 안전하다고 보고되었다. 그러나 당시 장기적으로 진행되고 있던 개 실험에서 intestinal metaplasia를 유발하여 퇴출되었다. 그러나 당시 개에게 준 mevastatin의 용량이 너무 많았는데(g단위) 이 용량은 약 자체가 crystallisation을 일으킬 만한 초고용량이다. 당시에는 전혀 statin에 대한 경험이 없어 용량을 잘못 정하였다. 지금처럼 수십 mg 단위로 사용하였다면 이런 부작용 없이 성공적으로 시장에 진입하였을 것이다.

 

스타틴 계열 개발

당시 Sankyo는 미국 MSD와 mevastatin을 공동연구하고 있었는데, MSD는 mevastatin의 분자 구조에서 일부 기가 치환된 lovastatin을 Aspergillus terreus에서 분리하는 데 성공하였다. 1987년 FDA는 lovastatin에 대해 인가를 내어 주었으며 이 statin이 세계 최초의 상용 statin이 되었다. 한편 Sankyo 역시 mevastatin을 변형하여 pravastatin을 개발하였고 1989년 FDA의 허가를 받았다. Lovastatin은 지용성이고 pravastatin은 수용성인데 이 둘은 사실 한 부모로부터 나온 형제와 같다. 이후 simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin이 개발되었다.

 

그러나 statin의 상황이 그렇게 좋지는 않았다. 이미 수십년 전부터 콜레스테롤과 관상동맥질환이 연관이 있다는 것이 알려졌으나 콜레스테롤을 감소시켰을 때 관상동맥질환이 감소한다는 증거는 없었다. 먼저 개발된 약제인 fibrate를 이용한 임상 시험은 negative result거나 오히려 fibrate를 복용한 사람에서 암 발생률이 증가했다는 보고만 있을 따름이었다. 관상동맥질환 발생률은 감소했으나 암 발생이 증가하는 임상 시험도 있었다. 콜레스테롤을 낮추는 요법이 관상동맥질환의 치료나 예방에는 소용이 없다는 전망이 당시의 분위기였다.

 

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그러나 1994년에 발표된 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)는 이 상황을 역전시켰다. Simvastatin을 복용한 환자군에서 관상동맥질환에 의한 사망률은 물론 총사망률이 감소했음을 보여주었기 때문이다. 총사망률의 감소는 무척 중요한 메시지로서, 당시 유행하던 콜레스테롤 저하와 관련된 여러 가지 의심들─우울증 증가, 자살 증가, 암 발생 증가─을 일거에 소멸시켰다. 연이어 발표된 WOSCOPS, CARE 연구의 결과는 콜레스테롤이 관상동맥질환의 주요 위험인자이자, statin에 의한 콜레스테롤의 강하는 치료의 핵심이며 안전하다는 사실을 공고히 하였다. 여러 연구 결과에 의해, 이제 관상동맥질환에서 콜레스테롤의 강하는 선택의 문제가 아니라 환자를 치료하는 데 꼭 해야만 하는 윤리적 당위가 되었다.